EB病毒瘤蛋白LMP1介导的信号转导分子机制及其功能的研究

成果拥有单位：中南大学

成果简介：

病毒感染所致的肿瘤占人类肿瘤的约1/5，研究病毒感染与肿瘤发病的分子机理，发展相应的预防及干预策略是当前肿瘤研究的热点。EB病毒群体感染率超过90%，是人类肿瘤中I类致瘤因子，EB病毒潜伏膜蛋白1（LMP1）是其编码的重要致瘤蛋白，在鼻咽癌病人中EB病毒LMP1阳性率超过70%。阐明EB病毒编码关键致瘤蛋白的机理，不仅将为深入理解EBV在肿瘤发生发展中的意义，同时对于发展有效的预防与干预策略将提供重要的理论依据。

我们从1996年开始，以中国人群高发肿瘤—鼻咽癌为研究模型，以环境因素EBV与宿主基因的相互作用为切入点，从信号网络、功能蛋白的翻译后修饰、化学预防与治疗的角度，系统地研究了EB病毒LMP1介导的信号转导分子机制及其功能，发展了靶向LMP1的实验治疗策略。①阐明了LMP1介导的3条信号转导通路及通路间的cross-talk，构建了LMP1调控的信号网络(图1)，实现了EBV LMP1信号通路研究由单条通路向网络调控的转变，突破了在B细胞模式中研究LMP1功能的局限；②发现LMP1可激活细胞内重要激酶如PKC、MAPK等以及p53、STAT3等重要的转录因子，调节survivin和EGFR入核，上调EGFR启动子活性和JNK磷酸化水平，形成c-Jun/JunB二聚体，对EBV LMP1的功能进行了拓展；③以LMP1介导的网络调控机制研究为基础，建立了具有自主知识产权的靶向LMP1脱氧核酶的关键技术。发现靶向LMP1的脱氧核酶具有放疗增敏的效应，为脱氧核酶作为鼻咽癌放疗增敏剂的临床应用转化提供了重要的实验基础（图2）；以源于高等真菌的Grifolin及EGCG为代表，提出了化学干预信号网络中重要靶分子的新的实验证据，为进一步发展基于网络调控的化学预防建立了基础。