组蛋白去乙酰化酶抑制剂新药研发

成果简介：

传统的抗肿瘤药物，如烷化剂、铂类试剂、作用于核酸合成的药物、作用于微管蛋白合成的药物等，一般存在毒性较大、选择性较低等问题，因此，研究寻找安全有效、选择性较好的靶向性抗肿瘤药物具有重大的科学意义和巨大的社会价值。

组蛋白去乙酰化酶（HistoneDeacetylase，HDAC）是治疗肿瘤的新靶标，其抑制剂Vorinostat（SAHA）和Romidepsin（FK228）已分别于2006年和2009年经美国FDA批准上市用于治疗表皮T细胞淋巴瘤；该类抑制剂显示出良好的肿瘤治疗效果及较小的毒副作用，是目前最具前景的抗肿瘤药物之一。

本项目综合运用分子动力学模拟、计算机辅助药物设计、化学合成、药理学活性测试等方法，通过“设计－合成/修饰－测试”的多次循环，开发了一系列结构新颖的四氢-γ-咔啉骨架的HDAC抑制剂。该类抑制剂可以有效抑制HDAC总酶及HDAC1的活性，多个化合物的酶活性都低于50nM；并且，该系列多数化合物对Hela、A549、HCT116、K562、MCF-7等肿瘤细胞株表现出比阳性对照药物SAHA更高的活性，多个化合物对所测肿瘤细胞株的抑制活性低于1μM，而对于人类正常细胞无抑制活性；在动物模型试验中，代表性化合物对接种Lewis肺癌荷瘤小鼠模型表现出良好的治疗效果，而没有观察到明显的体重变化和毒性反应。因此，该类HDAC抑制剂可以作为药物先导化合物用于制备抗肿瘤药物，为广大肿瘤病患者带来福音，也向开发我国具有自主知识产权的抗肿瘤药物迈进一步。