抗肿瘤候选药物HLY-0019

成果简介：

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)能够有效抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，促进组蛋白及非组蛋白的乙酰化修饰，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞分化和凋亡。自20世纪90年代以来，已有多种组蛋白去乙酰化酶抑制剂被开发，并在临床上得到应用。其中，伏立诺他(vorinostat)，是Merck公司开发的世界上第一个抑制HDAC的新型抗癌药物，该药于2006年10月6日获得美国FDA批准上市，是首个获批的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，临床用于其它药物无效、恶化或病情反复的转移性皮肤T淋巴细胞瘤。

候选药物HLY-0019是本项目组采用临床导向性药物设计策略（Clinic-directeddrugdesign）和拼合原理，将异羟肟酸类HDACi和短链脂肪酸类HDACi拼合，而得到的异羟肟酸的二元羧酸衍生物。与母体药物伏立诺他相比，具有更高的安全性、生物利用度和细胞渗透性。HLY-0019具有良好的成药性。对HCT116、Hela、A549和MCF7具有明显抑制活性，IC50分别为3.98μM，0.92μΜ，2.11μΜ和1.22μΜ，高于阳性对照药伏立诺他（IC50分别为13.6μM，2.12μΜ，5.51μΜ和7.94μΜ）。HLY-0019的LD50为2350mg/kg,其急性毒性略小于伏立诺他（LD50为2000mg/kg）。