tau蛋白过度磷酸化机制及其在阿尔茨海默病神经元变性中的作用

　　成果名称：tau蛋白过度磷酸化机制及其在阿尔茨海默病神经元变性中的作用
　　成果拥有单位：中南大学
　　成果简介：
　　阿尔茨海默病（简称AD）是最常见的神经退行性变性病，由于对退行性变的本质不清，故缺乏特异检测指标，严重制约了研究进程。随着人口老龄化，AD已成为家庭和社会的严峻问题。AD的特征脑病理改变是形成大量神经原纤维缠结（NFT）和老年斑，NFT的含量与痴呆程度正相关。NFT的主要成分是过度磷酸化的tau蛋白，故探讨tau过度磷酸化机制及其对神经功能的影响有重要意义。本项目重点研究了导致tau过度磷酸化的关键激酶和酯酶及其调节机制、tau过度磷酸化及相关激酶对神经元功能和活性的影响、如何检测人体微量磷酸化tau蛋白。经过18年的研究，在获得非预料性研究结果的基础上，经过深入思考和验证，在国际上首次对AD神经元变性的本质提出了独到的见解并得到认同。
　　主要成果：
　　1、发现同时过表达tau可拯救糖原合酶激酶3（GSK3）介导的急性细胞大量凋亡，揭示了tau过度磷酸化籍底物竞争机制保护生存因子beta连环素达到抗凋亡作用；同时，含过度磷酸化tau蛋白的细胞功能和结构受损。下调蛋白激酶PINK1表达可通过过氧化损伤导致神经元选择性死亡。
　　2、GSK3可使tau蛋白多个AD位点过度磷酸化，上调GSK3导致记忆障碍；过氧化应激等可在细胞和动物整体水平激活GSK3；GSK3受磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和蛋白激酶C（PKC）共同调节，同时抑制PI3K和PKC可持续激活GSK3；蛋白激酶A（PKA）和GSK3在tau蛋白的过度磷酸化中起正性协同作用。抑制磷酸酯酶2A引起tau过度磷酸化和记忆损伤。
　　3、检测脑脊液中tau蛋白PHF1磷酸化可诊断AD，并巧妙地设计和建立了高特异、超灵敏的ELISA-双酶底物循环技术，用于检测人脑脊液中微量磷酸化tau蛋白的水平。
　　科学价值：
　　1、根据tau过度磷酸化同时使神经元逃逸凋亡和损伤细胞功能的研究发现，创新提出"慢性退行性变是tau蛋白过度磷酸化使细胞逃逸凋亡并同时进入病态生存的结果"，提出退行性变的有序分子调控理论假设及"退行性变死亡degenerasis"新概念，在国际上首次试图揭示AD神经元变性的本质，引起国际同行的认同性讨论。有关研究结论被国际著名AD专家Avila和Stone课题组分别在转基因鼠和AD患者中证实。该发现不但有重要理论价值，还为客观评价AD神经元退行性变提供了新标识分子。
　　2、有关GSK3的系统研究为完善AD发病机制提供了新资料，Aliva在NatMed的News&Views栏目总结AD记忆障碍的两条途径，其中之一便是本项目GSK3的研究结果，GSK3已被用于AD药物研发靶点；研究中建立的新方法和实验模型在国际广泛应用；
　　3、为动态检测微量磷酸化tau蛋白提供了方法，可望用于AD的临床诊断和药效评估。
　　以通讯作者发表SCI论文69篇，SCI引用1245次（他引946次，H因子21，即有21篇论文至少被SCI引用21次），8篇代表论文中有2篇PNAS，SCI引用343次（他引277次），引文包括10余篇IF20的权威期刊。项目负责人王建枝被聘为美国AD杂志（IF5）副主编、JNT杂志顾问委员、应邀为AD国际会议特邀报告主持人、以7%中标率获美国AD协会研究基金、为ProgNeurobiol（IF11.6）杂志写综述。
　　合作方式：面议。
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